Šeiminė hipercholesterolemija – dažniausia autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga (#KnowFH)

Rugsėjo 24 – Pasaulinė šeiminės hipercholesterolemijos diena

 

Lietuvos gyventojų mirties priežasčių struktūroje jau daugelį metų pirmauja širdies ir kraujagyslių ligos, lemiančios daugiausiai darbingo amžiaus gyventojų mirčių. Pagrindiniai rizikos veiksniai gerai žinomi. Nuo 2006 metų kasmet daugiau nei 260000 asmenų rizika įvertinama pirminės širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos programoje. Tačiau  viena iš svarbių, tačiau nepakankamai įvertintų priežasčių – paveldima šeiminė hipercholesterolemija (ŠH).

Europos aterosklerozės draugija (EAS) ir Pasaulio Širdies federacija (WHF), siekdamos atkreipti visuomenės dėmesį į šią klastingą paveldimą ligą, nuo 2012 metų rugsėjo 24-ąją kasmet skelbia šeiminės hipercholesterolemijos diena. Kasmet visą savaitę iki šios dienos siekiama informuoti visuomenę, kad ŠH yra sunki,  laiku nediagnozuojama liga,  ankstyvos aterosklerozės riziką padidinanti 10-20 kartų. Žmonijos istorijoje tai pati dažniausia iš visų autosominiu dominantiniu keliu paveldimų būklių. MTL cholesterolio koncentraciją organizme reguliuoja genai.  Patologiją dažniausiai sukelia mutacijos MTL receptorių (apie 93 proc. atvejų), rečiau APOB ir PCSK9 genuose.

Skaičiuojama, jog kiekvieną minutę pasaulyje gimsta vienas šeimine hipercholesterolemija sergantis kūdikis. Pagrindinė su ŠH susijusi problema – informacijos stoka, diagnostinių kriterijų nežinojimas, pavėluotas šios ligos nustatymas ir nepakankamas rizikos įvertinimas, gydymo nepaskyrimas, per vėlai pradėtas ar neefektyvus gydymas.

Ryšį tarp paveldimos odos ksantomatozės (geltonos cholesterolio plokštelės) ir krūtinės anginos pirmasis pastebėjo norvegas daktaras Carl Muller ir 1939 metais žurnale Archives of Internal Medicine paskelbė straipsnį „Angina Pectoris in Hereditary Xanthomatosis“. Vėliau, 1985 m., už mažo tankio lipoproteinų (MTL) metabolizmo ir MTL receptorių vaidmens jame  tyrinėjimus du JAV mokslininkai Joseph Goldstein ir Michael Brown buvo apdovanoti Nobelio premija.

MTL cholesterolio, dažnai vadinamo “blogojo” cholesterolio, koncentraciją organizme reguliuoja genai, kurių mutacijos ir sukelia cholesterolio padidėjimą kraujyje. Šeiminė hipercholesterolemija yra pati dažniausia iš visų  autosominiu dominantiniu keliu paveldimų ligų. Heterozigotinė ligos forma daug dažnesnė, negu manyta iki šiol. Naujausiais duomenimis heterozigotinės ŠH dažnis didelis – ji nustatoma 1:200-250 gyventojų (anksčiau buvo manoma 1:500). Literatūroje nurodoma, kad kai kuriose populiacijose heterozigotinės ŠH dažnis gali būti net kelis kartus didesnis (1:67). Homozigotinės ligos formos atvejai reti, tačiau naujausiais duomenimis dažnesni, nei manyta iki šiol. Dabar homozigotinė forma nustatoma 1:160000 gyventojų (anksčiau manyta 1:300000), eiga labai sunki, dar vaikystėje dažnai manifestuoja itin agresyvi aterosklerozės forma, kuomet susergama ankstyva koronarine širdies liga, atsiranda aortos vožtuvo ar aortos šaknies stenozė. Homozigotams jau iki 10 metų amžiaus atsiranda ksantomos ir ksanteliazmos, negydant MTL cholesterolio koncentracija didėja virš 13 mmol/l, gydant  lieka virš 8 mmol/l. Tokiais atvejais agresyvi aterosklerozė, koronarinė širdies liga, aortos vožtuvo ar aortos šaknies stenozė gali pasireikšti vaikystėje.  Literatūroje aprašyti atvejai, kai miokardo infarktai ištinka labai jaunus žmones, net vaikus, jiems tenka atlikti vainikinių arterijų revaskuliarizaciją, aortos-vainikinių arterijų apeinamųjų jungčių operaciją. Negydomi pacientai miršta labai anksti, paprastai iki 20 metų amžiaus.  Kadangi liga yra paveldima iš kartos į kartą, todėl ja serga ištisos šeimos. Labai dažnai pasitaiko tose populiacijoje, kuriose daug giminingų santuokų. Tokioms šeimoms būdingos priešlaikinės mirtys ir labai ankstyva koronarinė širdies liga. Laiku pradėjus gydymą vaistais (statinais, PCSK9 inhibitoriais), plazmaferezėmis, aterosklerozės progresavimą galima ženkliai sulėtinti ir prailginti gyvenimo trukmę.

Deja, sisteminga ŠH paieška ir duomenų apie sergančias šeimas kaupimas vyksta tik kai kuriose šalyse. Pirmauja olandai: jau iki 2013 metų savo šalyje jau buvo  diagnozavę virš 70 proc. ŠH (per 33300 atvejų). Antroje vietoje yra norvegai: diagnozuota  43 proc. ŠH (9900 atvejų). Norvegijos ŠH registrą vykdo Oslo lipidų centras, jiems pacientus siunčia įvairių specialybių gydytojai iš visos šalies. Trečioje vietoje –  čekai, jau nuo 1998 metų sėkmingai vykdantys  ŠH diagnostikos programą, turintys nacionalinę duomenų bazę. Čekijoje diagnozuota 31 proc. visų ŠH, registre sukaupta apie 6379 ŠH atvejų, iš kurių 12 – nustatyta sunkiausia  homozigotinė ŠH.

Tuo tarpu Lietuvoje visuomenei ir gydytojams labai trūksta žinių apie šios ligos požymius, grėsmę ir gydymo galimybes, tikslus ŠH dažnis Lietuvoje nėra žinomas.   Skirtinguose geografiniuose regionuose galimas skirtingas ŠH dažnis. Tarptautinio sergančiųjų koronarine širdies liga registro EUROASPIRE IV duomenimis Lietuvoje tarp 433 pacientų net 11,8 proc. buvo įtarta galima ŠH.  Lietuvoje šiuo renkami duomenys apie šeiminės homozigotinės ir heterozigotinės hipercholesterolemijos paplitimą.  Visų specialybių gydytojams ir pacientams platinama informacija  apie ŠH pavojingumą ir diagnostikos kriterijus. Gavus leidybos teisę išversta į lietuvių kalbą ir išplatinta profesoriaus Richard Češka knyga „Šeiminė hipercholesterolemija“, informacija skleidžiama konferencijų metu, šia tema rengiamos publikacijos.

Naujausios 2019 metų Europos Kardiologų Draugijos ir Europos Aterosklerozės Draugijos Dislipidemijų diagnostikos ir gydymo gairės daug dėmesio skiria šios paveldimos ligos problemai.  Skirstant pacientus į kardiovaskulinės rizikos kategorijas tie pacientai, kuriems diagnozuota šeiminė hipercholesterolemija ir aterosklerozinė  kardiovaskulinė liga arba yra nustatytas didysis rizikos veiksnys – iš karto priskiriami labai didelės rizikos grupei. Jiems siektinas MTL-cholesterolis < 1,4 mmol/l. Didelės rizikos grupei priskiriami tie pacientai, kuriems diagnozuota šeiminė hipercholesterolemija netgi nesant jokių didžiųjų rizikos veiksnių. Jiems siektinas MTL-cholesterolis <1,8 mmol/l. Gairėse nurodoma, kad MTL-cholesteroliui viršijant 4,9 mmol/l – turi būti iš karto skiriamas medikamentinis gydymas kartu su nemedikamentinėmis gyvensenos intervencijos priemonėmis. Taigi, MTL cholesterolis > 4,9 mmol/ – indikacija neatidėliotinam lipidus mažinančių vaistų skyrimui tiek pirminėje, tiek ir antrinėje prevencijoje. Netgi tais pirminės prevencijos atvejais, kai rizika maža ir SCORE < 1proc.

Pasaulyje pasiūlytos  kelios šeiminės hipercholesterolemijos diagnostinių kriterijų sistemos: Dutch Lipid Clinic NetworkSimon-Broome Register Group,  MEDPED. Plačiausiai šiuo metu naudojama olandų ŠH diagnostikos kriterijų sistema (Dutch Lipid Clinic Network).

Šiuo metu vykdomi  keli tarptautiniai projektai, vienijantys visas šalis  geresnės ŠH diagnostikos, gydymo ir tarptautinių registrų kūrimo tikslu. Europos Aterosklerozės Draugijos Šeiminės Hipercholesterolemijos studijų bendruomenė skatina surinkti su ŠH susijusius duomenis iš tyrėjų visame pasaulyje, todėl pirmieji pasaulyje ėmėsi kurti pasaulinį bendradarbiaujantį tinklą, kuris paremtų tarptautinį, vieningą, daug duomenų apimantį ŠH stebėsenos programos sukūrimą ir padidintų turimų klinikinės praktikos duomenų patikimumą. Prie šios tarptautinės ŠH stebėsenos programos jau prisijungė ir Lietuva kartu su daugiau nei 60 šalių visame pasaulyje. Europos kardiologų draugijos kongrese buvo paskelbti pirmieji šios programos rezultatai: įtraukta jau virš 62 tūkstančių pacientų, sergančių ŠH, pabrėžiama, jog daugelyje šalių reikalingas ankstyvesnis ligos nustatymas, aktyvesnis visuomenės ir medicinos darbuotojų informavimas apie ŠH grėsmes ir intensyvesnis ligos gydymas.

Kokiais atvejais galima įtarti šeiminę hipercholesterolemiją? Pagal Europos Kardiologų Draugijos 2019 m. gaires apie ŠH reikia pagalvoti ankstyvos koronarinės širdies ligos (KŠL) atvejais, ypač jeigu miokardo infarktas įvyko iki 55 metų vyrams ir iki 60 metų moterims, jeigu pirmos eilės giminių tarpe buvo ankstyvų KŠL ar staigios mirties atvejų, jeigu apžiūrint pacientą randama cholesterolio sankaupų (Achilo sausgyslių, tiesiamųjų raumenų sausgyslių, alkūnių, kelių  ksantomų, ksanteliazmų, ragenos žiedas iki 40 m.), jeigu pirmos eilės giminėms randama sausgyslių ksantomų, jeigu paciento MTL-cholesterolio koncentracija >5 mmol/l arba toks MTL-cholesterolis randamas pirmos eilės giminaičiams. Vaikams gairės rekomenduoja įtarti ŠH, jeigu MTL-cholesterolis didesnis nei 4 mmol/l. Lipidogramą pataria atlikti vaikams virš 5 metų amiaus, bet įtariant sunkią homozigotinę formą – anksčiau. Nustačius ŠH atvejį rekomenduojama atlikti kaskadinį visų pirmos eilės giminaičių skriningą (pakopinį ištyrimą): tikrinti tėvus, vaikus, brolius ir seseris. Labai svarbu, kad gairės pataria ŠH diagnozuoti pagal klinikinius kriterijus, ir tik esant galimybei tai patvirtinti genetiniu tyrimu.   Įtariant ŠH patartina atmesti antrines cholesterolio padidėjimo priežastis (ypač sunkią negydomą hipotireozę). Šeiminės heterozigotinės (daug rečiau – homozigotinės) hipercholesterolemijos atvejų patariama  aktyviai ieškoti pirminės priežiūros, kardiologijos, kardiochirurgijos, kraujagyslių chirurgijos, pediatrijos centruose ir kitur. Kartais pacientai dėl ksantomų ir ksanteliazmų gali kreiptis į dermatologus, ortopedus-traumatologus, oftalmologus ar kitus specialistus. Tik atlikus lipidogramą paaiškėja ksantomų ir ksantelizmų priežastis.

Įtarus šeiminės hiperchoesterolemijos atvejį, kai MTL cholesterolis viršija 5 mmol/l, pacientą galima užregistruoti kardiologo konsultacijai į Vilniaus Universiteto ligoninės Santaros klinikos Pirminės prevencijos kabinetą telefonu +37068688993 (darbo dienomis nuo 10 iki 14 val.).  Kviečiame visus Lietuvos gydytojus ieškoti, registruoti įtariamus šeiminės hipercholesterolemijos atvejus ir laiku pradėti efektyvų gydymą. Kadangi ŠH pažeidžia ištisas šeimas ir manifestuoja labai anksti, patariama cholesterolį kraujyje ištirti ir vaikams (kai kuriose šalyse tiriami visi vaikai iki 10 m. amžiaus).

Laiku nustačius ir pradėjus gydyti šeiminę hipercholesterolemiją sustabdomas agresyvus aterosklerozės progresavimas viso organizmo kraujagyslėse, ženkliai sumažėja infarkto, insulto, ankstyvos mirties rizika, prailgėja gyvenimo trukmė ir gerėja gyvenimo kokybė.

Šeiminę hipercholesterolemiją rekomenduojama gydyti maksimaliai toleruojamomis statinų dozėmis, sunkiausiais atvejais atlikti reguliarias plazmaferezes. Tinkamiausios yra Lietuvoje šiuo metu neprieinamos selektyvios MTL-cholesterolio aferezės. Tose šalyse, kur daug homozigotinės ŠH formos atvejų – tai pagrindinis gydymo būdas. Nepasiekus tikslo prie maksimalios statino dozes galima pridėti ezetimibo. Sekantis žingsnis nepasiekus tikslo – pridėti PCSK9 inhibitorių (alirokumabą ar evolokumabą). Tai – naujausia ir efektyviausiai cholesterolį mažinanti vaistų klasė, biologinė terapija.  PCSK9 inhibitoriai – injekciniai monokloniniai antikūnai, leidžiami į paodį kartą kas dvi savaites arba kas mėnesį. Skiriant PCSK9 inhibitorius kartu su didelio intensyvumo statinais MTL-cholesterolį galima sumažinti 75 proc. o pridėjus ir ezetimibo – 85 proc. Dislipidemijų gairių atnaujinimą  lėmė teigiami didelių klinikinių tyrimų rezultatai (ODDYSSEY OUTCOMES IR FOURIER), kurie įrodė, kad PCSK9 ženkliai sumažina kardiovaskulinių išeičių riziką. Lietuvoje šie vaistai yra, tačiau kompensacijos dar laukiama. Daugelyje šalių PCSK9 inhibitoriai kompensuojami, pavyzdžiui, Lenkijoje – visiems sergantiems šeimine hipercholesterolemija. Pagal gaires vaikams, sergantiems ŠH, statinai skiriami nuo 8-10 metų amžiaus. Siektinas MTL-cholesterolis vaikams > 10 metų turi būti < 3,5 mmol/l.

Lietuvos kardiologai kartu su tarptautinėmis organizacijomis ir viso pasaulio kardiologų bendrija, primena, jog nustačius aukštą cholesterolio, ypač MTL cholesterolio, kiekį kraujyje > 5 mmol/l ir ypač esant teigiamai šeiminei anamnezei, t.y. pasireiškus ankstyvai aterosklerozei šeimoje, reiktų pagalvoti, kad tai galėtų būti genetiškai nulemtas ir paveldimas cholesterolio apykaitos sutrikimas – šeiminė hipercholesterolemija (daugiau informacijos: https://thefhfoundation.org #KnowFH).