Šeiminė hiperhocholesterolemija

Šeiminė hipercholesterolemija – dažniausia autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga (#KnowFH)

Prof. dr. Žaneta Petrulionienė

VUL Santaros klinikų Kardiologijos ir angiologijos centras

Lietuvos gyventojų mirties priežasčių struktūroje jau daugelį metų pirmauja širdies ir kraujagyslių ligos, lemiančios daugiausia darbingo amžiaus gyventojų mirčių. Pagrindiniai rizikos veiksniai gerai žinomi. Nuo 2006 m. kasmet daugiau nei 260 tūkst. asmenų rizika įvertinama dalyvaujant pirminės širdies ir kraujagyslių ligų profilaktikos programoje. Tačiau viena iš svarbių, tačiau nepakankamai įvertintų priežasčių – paveldima šeiminė hipercholesterolemija (ŠH).

Europos aterosklerozės draugija ir Pasaulio širdies federacija, siekdamos atkreipti visuomenės dėmesį į šią klastingą paveldimą ligą, nuo 2012 m. rugsėjo 24-ąją kasmet skelbia Šeiminės hipercholesterolemijos diena. Kasmet visą savaitę iki šios dienos siekiama informuoti visuomenę, kad ŠH yra sunki, laiku nediagnozuojama liga, ankstyvos aterosklerozės riziką padidinanti 10–20 kartų. Žmonijos istorijoje tai pati dažniausia iš visų autosominiu dominantiniu būdu paveldimų būklių. MTL-Ch cholesterolio koncentraciją organizme reguliuoja genai. Patologiją dažniausiai sukelia MTL-Ch receptorių (apie 93 proc. atvejų), rečiau APOB ir PCSK9 genų mutacijos.

Skaičiuojama, jog kiekvieną minutę pasaulyje gimsta vienas šeimine hipercholesterolemija sergantis kūdikis. Pagrindinė su ŠH susijusi problema – informacijos stoka, diagnostinių kriterijų nežinojimas, pavėluotas šios ligos nustatymas ir nepakankamas rizikos įvertinimas, gydymo nepaskyrimas, per vėlai pradėtas ar neefektyvus gydymas.  

Ryšį tarp paveldimos odos ksantomatozės (geltonos cholesterolio plokštelės) ir krūtinės anginos pirmasis pastebėjo norvegas daktaras Carl Muller ir 1939 m. žurnale Archives of Internal Medicine paskelbė straipsnį „Angina Pectoris in Hereditary Xanthomatosis“. Vėliau, 1985 metais, už mažo tankio lipoproteinų metabolizmo ir MTL-Ch receptorių vaidmens jame tyrinėjimus du JAV mokslininkai – Joseph Goldstein ir Michael Brown – buvo apdovanoti Nobelio premija.

ŠH yra dažniausia autosominiu dominantiniu būdu paveldima liga

MTL-Ch koncentraciją organizme reguliuoja genai, kurių mutacijos ir sukelia cholesterolio padidėjimą kraujyje. Šeiminė hipercholesterolemija yra pati dažniausia iš visų autosominiu dominantiniu būdu paveldimų ligų. Heterozigotinė ligos forma daug dažnesnė, negu manyta iki šiol. Naujausiais duomenimis, heterozigotinės ŠH dažnis didelis – ji nustatoma 1:200–250 gyventojų (anksčiau buvo manoma 1:500). Literatūroje nurodoma, kad kai kuriose populiacijose heterozigotinės ŠH dažnis gali būti net kelis kartus didesnis (1:67). Homozigotinės ligos formos atvejai reti, tačiau naujausiais duomenimis dažnesni, nei manyta iki šiol. Dabar homozigotinė forma nustatoma 1:160 000 gyventojų (anksčiau manyta 1:300 000), eiga labai sunki, dar vaikystėje dažnai pasireiškia itin agresyvi aterosklerozės forma – susergama ankstyva koronarine širdies liga, atsiranda aortos vožtuvo ar aortos šaknies stenozė. Homozigotams jau iki 10 metų atsiranda ksantomų ir ksantelazmų, negydant MTL-Ch koncentracija viršija 13 mmol/l, gydant lieka virš 8 mmol/l. Tokiais atvejais agresyvi aterosklerozė, išeminė širdies liga, aortos vožtuvo ar aortos šaknies stenozė gali pasireikšti vaikystėje. Literatūroje aprašyta atvejų, kai miokardo infarktai ištinka labai jaunus žmones, net vaikus, jiems tenka atlikti vainikinių arterijų revaskuliarizaciją, aortos ir vainikinių arterijų apeinamųjų jungčių operaciją. Negydomi pacientai miršta labai anksti, paprastai iki 20 metų. Kadangi liga paveldima iš kartos į kartą, ja serga ištisos šeimos. Itin dažnai pasitaiko populiacijoje, kur daug giminingų santuokų. Tokioms šeimoms būdingos priešlaikinės mirtys ir išeminė širdies liga labai ankstyvame amžiuje. Laiku pradėjus gydymą vaistais (statinais, PCSK9 inhibitoriais), plazmaferezėmis, aterosklerozės progresavimą galima smarkiai sulėtinti ir pailginti gyvenimo trukmę.

ŠH registrų svarba

Deja, sistemingai ŠH diagnozuojama ir duomenys apie sergančias šeimas kaupiami tik kai kuriose šalyse. Pirmauja olandai: jau iki 2013 m. savo šalyje diagnozavo daugiau kaip 70 proc. ŠH (per 33 300 atvejų). Antroje vietoje yra norvegai: diagnozuota 43 proc. ŠH (9 900 atvejų). Norvegijoje ŠH registrą vykdo Oslo lipidų centras, jiems pacientus siunčia įvairių specialybių gydytojai iš visos šalies. Trečioje vietoje – čekai, nuo 1998 m. sėkmingai vykdo  ŠH diagnostikos programą, turi nacionalinę duomenų bazę. Čekijoje diagnozuota 31 proc. visų ŠH, registre sukaupta apie 6 379 ŠH atvejai, iš kurių 12 nustatyta sunkiausia homozigotinė ŠH.

Tuo tarpu Lietuvoje visuomenei ir gydytojams labai trūksta žinių apie šios ligos požymius, grėsmę ir gydymo galimybes, tikslus ŠH dažnis Lietuvoje nėra žinomas. Skirtinguose geografiniuose regionuose galimas skirtingas ŠH dažnis. Tarptautinio sergančiųjų koronarine širdies liga registro EUROASPIRE IV duomenimis, Lietuvoje tarp 433 pacientų net 11,8 proc. buvo įtarta galima ŠH. Lietuvoje yra renkami duomenys apie šeiminės homozigotinės ir heterozigotinės hipercholesterolemijos paplitimą. Visų specialybių gydytojams ir pacientams platinama informacija apie ŠH pavojingumą ir diagnostikos kriterijus. Gavus leidybos teisę išversta į lietuvių kalbą ir išplatinta profesoriaus Richardo Češkos knyga „Šeiminė hipercholesterolemija“, informacija skleidžiama konferencijose, šia tema rengiamos publikacijos.

Naujausios 2019 m. Europos kardiologų draugijos (EKD) bei Europos aterosklerozės draugijos dislipidemijų diagnostikos ir gydymo gairės daug dėmesio skiria šios paveldimos ligos problemai. Skirstant pacientus į kardiovaskulinės rizikos kategorijas tie pacientai, kuriems diagnozuota šeiminė hipercholesterolemija ir aterosklerozinė kardiovaskulinė liga arba nustatytas didysis rizikos veiksnys – iš karto priskiriami labai didelės rizikos grupei. Jiems siektinas MTL-Ch <1,4 mmol/l. Didelės rizikos grupei priskiriami pacientai, kuriems diagnozuota šeiminė hipercholesterolemija netgi nesant jokių didžiųjų rizikos veiksnių. Jiems siektinas MTL-Ch <1,8 mmol/l. Gairėse nurodoma, kad, MTL-Ch viršijant 4,9 mmol/l, turi būti iš karto skiriamas medikamentinis gydymas kartu su nemedikamentinėmis gyvensenos intervencijos priemonėmis. Taigi, MTL-Ch >4,9 mmol/ – indikacija neatidėliotinai skirti lipidus mažinančius vaistus tiek pirminei, tiek ir antrinei profilaktikai. Netgi tais pirminės profilaktikos atvejais, kai rizika maža ir SCORE <1 proc.

Pasaulyje pasiūlytos kelios šeiminės hipercholesterolemijos diagnostinių kriterijų sistemos: Dutch Lipid Clinic Network, Simon-Broome Register Group, MEDPED. Plačiausiai šiuo metu naudojama olandų ŠH diagnostikos kriterijų sistema (Dutch Lipid Clinic Network) (1 lentelė).  

Šiuo metu vykdomi keli tarptautiniai projektai, vienijantys visas šalis geresnės ŠH diagnostikos, gydymo ir tarptautinių registrų kūrimo tikslu. Europos aterosklerozės draugijos šeiminės hipercholesterolemijos studijų bendruomenė skatina surinkti su ŠH susijusius duomenis iš viso pasaulio tyrėjų, todėl pirmieji pasaulyje ėmėsi kurti pasaulinį bendradarbiaujantį tinklą, kuris paremtų tarptautinį, vienos, daug duomenų apimančios ŠH stebėsenos programos kūrimą ir padidintų turimų klinikinės praktikos duomenų patikimumą. Prie šios tarptautinės ŠH stebėsenos programos jau prisijungė ir Lietuva kartu su daugiau nei 60 viso pasaulio šalių. 2019 m. rugsėjo 2 d. metiniame EKD kongrese Paryžiuje buvo paskelbti pirmieji šios programos rezultatai: įtraukta jau daugiau kaip 61 tūkst. pacientų, sergančių ŠH, pabrėžiama, kad daugelyje šalių reikalingas ankstyvesnis ligos nustatymas, aktyvesnis visuomenės ir medicinos darbuotojų informavimas apie ŠH grėsmes ir intensyvesnis ligos gydymas.

Kokiais atvejais galima įtarti šeiminę hipercholesterolemiją?

Remiantis minėtomis 2019 m. EKD dislipidemijos diagnostikos ir gydymo gairėmis, apie ŠH reikia pagalvoti ankstyvos išeminės širdies ligos (IŠL) atvejais, ypač jeigu miokardo infarktas įvyko iki 55 m. vyrams ir iki 60 m. moterims, jeigu tarp pirmos eilės giminių buvo ankstyvų IŠL ar staigios mirties atvejų, jeigu apžiūrint pacientą randama cholesterolio sankaupų (Achilo sausgyslių, tiesiamųjų raumenų sausgyslių, alkūnių, kelių ksantomų, ksantelazmų, ragenos žiedas iki 40 m. (1 pav.), jeigu pirmos eilės giminėms randama sausgyslių ksantomų, jeigu paciento MTL-Ch koncentracija >5 mmol/l arba toks MTL-Ch nustatomas pirmos eilės giminaičiams. Vaikams gairės rekomenduoja įtarti ŠH, jeigu MTL-Ch >4 mmol/l. Lipidogramą patariama atlikti vyresniems nei 5 metų vaikams, bet įtariant sunkią homozigotinę formą – anksčiau. Nustačius ŠH atvejį rekomenduojama atlikti visų pirmos eilės giminaičių patikrą (pakopinį ištyrimą): tikrinti tėvus, vaikus, brolius ir seseris. Labai svarbu, kad gairės pataria ŠH diagnozuoti pagal klinikinius kriterijus, ir tik esant galimybei tai patvirtinti genetiniu tyrimu. Įtariant ŠH, patartina atmesti antrines cholesterolio padidėjimo priežastis (ypač sunkią negydomą hipotireozę). Šeiminės heterozigotinės (daug rečiau – homozigotinės) hipercholesterolemijos atveju pagalbos patariama aktyviai ieškoti pirminės priežiūros, kardiologijos, kardiochirurgijos, kraujagyslių chirurgijos, pediatrijos centruose ir kt. Kartais pacientai dėl ksantomų ir ksantelazmų gali kreiptis į dermatologus, ortopedus-traumatologus, oftalmologus ar kt. specialistus. Tik atlikus lipidogramą paaiškėja ksantomų ir ksantelazmų priežastis.

ŠH gydymo galimybės

Šeiminę hipercholesterolemiją rekomenduojama gydyti maksimaliomis toleruojamomis statinų dozėmis, sunkiausiais atvejais atlikti reguliarias plazmaferezes. Tinkamiausios yra Lietuvoje šiuo metu neprieinamos selektyvios MTL-Ch aferezės. Šalyse, kur daug homozigotinės ŠH formos atvejų, tai pagrindinis gydymo būdas. Nepasiekus tikslo prie maksimalios statino dozės galima pridėti ezetimibo. Kitas žingsnis nepasiekus tikslo – pridėti PCSK9 inhibitorių (alirokumabą ar evolokumabą). Tai – naujausia ir efektyviausiai cholesterolį mažinanti vaistų klasė, biologinė terapija. PCSK9 inhibitoriai – injekciniai monokloniniai antikūnai, leidžiami į poodį vieną kartą kas dvi savaites arba kas mėnesį. Skiriant PCSK9 inhibitorius kartu su didelio intensyvumo statinais MTL-Ch galima sumažinti 75 proc. o pridėjus ir ezetimibo – 85 proc. Dislipidemijų gairių atnaujinimą lėmė teigiami didelių klinikinių tyrimų rezultatai (ODDYSSEY OUTCOMES ir FOURIER), kurie įrodė, kad PCSK9 smarkiai sumažina kardiovaskulinių išeičių riziką. Lietuvoje jau yra šie vaistai, tačiau kompensacijos dar laukiama. Daugelyje šalių PCSK9 inhibitoriai kompensuojami, pavyzdžiui, Lenkijoje – visiems sergantiems šeimine hipercholesterolemija. Remiantis gairėmis vaikams, sergantiems ŠH, statinai skiriami nuo 8–10 metų. Siektinas MTL-Ch vaikams >10 metų turi būti < 3,5 mmol/l.

Lietuvos kardiologai kartu su tarptautinėmis organizacijomis ir viso pasaulio kardiologų bendrija primena, jog nustačius didelį cholesterolio, ypač MTL-Ch, kiekį kraujyje >5 mmol/l ir ypač esant teigiamai šeiminei anamnezei, t. y. pasireiškus ankstyvai aterosklerozei šeimoje, reikėtų pagalvoti, kad tai galėtų būti genetiškai nulemtas ir paveldimas cholesterolio apykaitos sutrikimas – šeiminė hipercholesterolemija (daugiau informacijos: https://thefhfoundation.org #KnowFH).

Įtarus šeiminės hiperchoesterolemijos atvejį, kai MTL-Ch >5 mmol/l, pacientą galima užregistruoti į kardiologo konsultaciją Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikų Pirminės prevencijos kabinete telefonu +370 686 88993 (darbo dienomis nuo 10 iki 14 val.). Kviečiame visus Lietuvos gydytojus ieškoti, registruoti įtariamus šeiminės hipercholesterolemijos atvejus ir laiku pradėti efektyvų gydymą. Kadangi ŠH pažeidžia ištisas šeimas ir pasireiškia labai anksti, patariama cholesterolį kraujyje ištirti ir vaikams (kai kuriose šalyse tiriami visi vaikai iki 10 m.).

Laiku nustačius ir pradėjus gydyti šeiminę hipercholesterolemiją sustabdomas agresyvus aterosklerozės progresavimas viso organizmo kraujagyslėse, smarkiai sumažėja infarkto, insulto, ankstyvos mirties rizika, pailgėja gyvenimo trukmė ir gerėja gyvenimo kokybė.


Family history Šeiminė anamnezė

Ankstyvų kardiologinių įvykių

MTL-Ch

Daugiau nei 4,9 mmol/l suaugusiesiems ir 4,2 mmol/l vaikams

Šeiminė hipercholesterolemija

F (Š) + H   = ŠH

1 iš 5 kardiologinių įvykių iki 45 m. lemia ŠH

1 lentelė. Olandų lipidų klinikos kriterijai