Cholesterolis ir lipoproteinai

Vienas svarbiausių  aterosklerozės progresavimo veiksnių - kraujo riebalai, arba lipidai, kurių pagrindinis yra cholesterolis.  Būklė, kai kraujo lipidų yra per daug arba sutrikęs jų santykis, vadinama dislipidemija. Koronarinės širdies ligos atsiradimas grindžiamas “cholesterolio padidėjimo hipoteze”.
 

Pirmą kartą lipidų ryšys su ateroskleroze nustatytas prieš 150 metų, kai ateroskleroziniuose arterijų pažeidimuose buvo nustatytas cholesterolis. Tačiau tik dvidešimtojo amžiaus pradžioje eksperimentiškai įrodytas maiste esančio cholesterolio ir aterosklerozės ryšys. Rusų mokslininkas Aničkovas triušius maitino kiaušinių tryniais ir kraujagyslėse rado pakitimus, analogiškus žmogaus aterosklerozei. Todėl ir kilo mintis, kad “nėra ateromos be cholesterolio”.

25 metų trukmės “Septynių šalių studijoje”, pradėtoje dar 1957 m., buvo nustatyta, jog tose šalyse, kurių gyventojų kraujyje cholesterolio daugiau, sergamumas koronarine širdies liga ir mirštamumas nuo jos  didesnis, ir atvirkščiai. Cholesterolio kiekiui kraujyje padidėjus 1 proc., širdies infarkto rizika padidėja 2 proc.

Vėliau cholesterolio padidėjimo hipotezė buvo patvirtinta didelėmis mokslinėmis studijomis:  gydant pacientus  cholesterolį mažinančiais vaistais, ženkliai sumažėjo širdies infarkto dažnis, mirties rizika.   

CHOLESTEROLIO APYKAITA. Cholesterolis į kraują patenka dviem keliais: gaminamas kepenyse arba patenka su maistu. Jis yra netirpus vandenyje, todėl krauju jį perneša baltymai. Kraujo plazmoje cholesterolis ir trigliceridai, surišti su baltymais (apolipoproteinais), suformuoja lipoproteinus. Jie būna įvairaus tankio:

• chilomikronai – didžiausio tankio;
• labai mažo tankio lipoproteinai (LMTL);
• tarpinio tankio lipoproteinai (TTL);
• mažo tankio lipoproteinai (MTL);
• didelio tankio lipoproteinai (DTL).

Aterosklerozę lipoproteinai skatina nevienodai, tai priklauso nuo jų tipo, dydžio ir koncentracijos. Aterogeniškiausios yra MTL dalelės, ypač jų potipis – maži tankūs MTL, TTL  ir LMTL dalelės. Chilomikronai ir didelės LMTL dalelės nėra aterogeniškos, tačiau jos perneša didelius trigliceridų kiekius ir gali sukelti pankreatitą.  DTL dalelės nėra aterogeniškos, priešingai, jos pasižymi aterosklerozę stabdančiomis savybėmis. Manoma, dėl to, kad DTL dalyvauja atidirbusio cholesterolio šalinime iš ląstelių (atgalinis cholesterolio transporto).

Pagindinis aterogeniškų MTL, TTL ir LMTL dalelių apolipoproteinas yra apoB.  Pagrindinis DTL dalelių apolipoproteinas yra apoA-I. ApoB kiekio padidėjimas ir apoA-I kiekio sumažėjimas siejamas su padidėjusia KŠL rizika.

60-70 proc. kraujo cholesterolio perneša mažo tankio lipoproteinai (MTL).
 Pagal pernešančius lipoproteinus cholesterolis skirstomas į  rūšis:
• mažo tankio lipoproteinų cholesterolis (MTL cholesterolis) - “blogasis”, aterogeniškas: jis įsiskverbia į kraujagyslių sieneles, ten oksiduojamas ir skatina aterosklerozės vystymąsi. Jo kraujyje neturi būti per daug.
• didelio tankio lipoproteinų cholesterolis (DTL cholesterolis) – “gerasis”, padeda organizmui mažinti “blogojo” cholesterolio kiekį kraujyje. Pastarąjį jis suriša, nuneša į kepenis ir pašalina su tulžimi per žarnyną. Jo kraujyje neturi trūkti.
 
Dar kraujyje yra trigliceridų - tai trečia lipidų rūšis. Trigliceridai yra “blogi”, nes labai skatina aterosklerozę, ypač sergantiesiems cukriniu diabetu ar metaboliniu sindromu.

Visų išvardintų lipidų saikingi kiekiai turi būti sveiko žmogaus kraujyje bei ląstelėse. Organizmui jų reikia kaip statybinės, energetinės medžiagos. Cholesterolis būtinas kai kurių hormonų gamybai, smegenų ir įvairioms kitoms ląstelėms. Tačiau kai lipidų tampa per daug arba sutrinka jų santykis, progresuoja aterosklerozė.

Laikui bėgant  kraujagyslių sienelėse gali susidaryti cholesterolio sankaupos. Pats aterogeniškiausias, t.y. labiausiai skatinantis aterosklerozę, yra MTL cholesterolis. Anksčiausiai pažeidžiamas kraujagyslės vidinis sluoksnis – endotelis, kuris tampa pralaidus.  MTL cholesterolis, patekęs po endoteliu, oksiduojamas ir “suryjamas” ląstelių – monocitų-makrofagų, iš kurių susidaro putotos ląstelės. Vėliau ląstelės suyra, iš jų atsipalaiduoja laisvas cholesterolis. Lipidų “prisiriję” monocitai-makrofagai ir cholesterolis sudaro aterosklerozinės plokštelės pagrindą. Vėliau prisijungia kraujagyslės lygiųjų raumenų ląstelės, jungiamasis audinys, plokštelė didėja ir išsikiša į spindį, susiaurindama kraujagyslę. Svarbu tai, kad aterosklerozė ilgą laiką gali nesukelti jokių skundų. Kartais apie ligą žmogus sužino tik susirgęs širdies infarktu ar smegenų insultu. Todėl taip svarbu laiku išsiaiškinti, kiek lipidų yra Jūsų kraujyje.

MTL Cholesterolio ir monocitų - makrofagų vaidmuo aterosklerozinės plokštelės susidarymui

Cholesterolio kiekis kraujyje priklauso nuo daugelio priežasčių, tačiau jo perteklius dažniausiai pasitaiko riebų maistą valgančių, mažai judančių, nutukusių žmonių kraujyje. Pačios dažniausios  dislipidemijos -  dėl netinkamos mitybos, tačiau jos  gali būti susijusios su paveldimu polinkiu, tam tikru genetiniu defektu.

Šeimyninės pirminės dislipidemijos - pačios sunkiausios, riebalų kraujyje būna labai daug. Ne visuomet jos laiku diagnozuojamos. Ligos  priežastis - iš vieno arba abiejų tėvų paveldėtas pakitęs genas. Kai kurios jų pasireiškia vaikystėje, kitos - apie trisdešimtuosius gyvenimo metus. Dažnai pirmasis požymis - gelsvi mazgeliai po oda (ksantomos). Tai - cholesterolio sankaupos, kurios gali atsirasti visur: aplink akis (ksanteliazmos), ant sėdmenų, alkūnių, kelių, nugaros, ties sausgyslėmis ir kitose kūno vietose. Dažnai lipidų sutrikimai randami ir artimiausiems giminėms. Šeimynines dislipidemijas gali lydėti ankstyva koronarinė širdies liga, staigios ankstyvos mirtys.

Sergant kai kuriomis sunkiomis ligomis, nustatomos antrinės dislipidemijos:  padidėjęs cholesterolis, trigliceridai, sumažėjęs DTL cholesterolis. Taip būna diabeto, skydliaukės funkcijos nepakankamumo, inkstų nepakankamumo, kepenų cirozės atvejais, taip pat gausiai vartojant alkoholį, kai kuriuos vaistus.
  Rekomenduojama, kad kiekvienas suaugęs žmogus žinotų savo cholesterolio kiekį kraujyje.  Vyrai, perkopę 45, ir moterys - 55 metus, tai būtinai turi žinoti, nes nuo šio amžiaus smarkiai didėja koronarinės širdies ligos rizika.   

Laboratorijoje galima nustatyti keturis kraujo riebalų (lipidų) rodiklius:
1. Bendrąjį cholesterolį. 
2. Mažo tankio lipoproteinų (MTL) cholesterolį. 
3. Didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolį.
4. Trigliceridus.

Yra keletas tyrimo metodikų. Pats paprasčiausias ir greičiausias - greitasis nustatymas, paėmus kraujo iš piršto. Taip ištiriamas tik bendrasis cholesterolis, atsakymas sužinomas per kelias minutes. Metodas tinka pirminiam apytiksliam mažos rizikos paciento vertinimui, tačiau daug naudingiau atlikti pilną lipidų ištyrimą. Radus bendrojo cholesterolio padidėjimą, o taip pat esant koronarinei širdies ligai ar kitos lokalizacijos kardiovaskulinei ligai, cukriniam diabetui ar nustačius didelę riziką anksti ryte  8-12 valandų nevalgiusiam pacientui iš veninio kraujo atliekama pilna lipidograma, susidedanti iš keturių rodiklių: bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL chol), didelio tankio lipoproteinų cholesterolio (DTL chol) ir trigliceridų (TG). Gali būti skaičiuojamas ir išvestinis rodiklis ne-DTL-cholesterolis – tai cholesterolis, esantis MTL, TTL ir LMTL lipoproteinuose. Apskaičiuojamas, atimant DTL-cholesterolį iš bendrojo cholesterolio. Tai ypač vertingas rodiklis pacientams su ženklia trigliceridemija.

Dažniausia klaida – tai dislipidemijos vertinimas tik pagal bendrąjį cholesterolį, neatsižvelgiant į kitas lipidų frakcijas. 
Atliekant detalesnius tyrimus, aterogeniškumu pasižymi ir padidėjęs lipoproteino Lp(a) kiekis, padidėjęs apolipoproteino B (apoB, esantis MTL dalelėse) kiekis, sumažėjęs apolipoproteino A-I (apo A-1, esantis DTL dalelėse) kiekis, padidėjęs apolipoptroteinų B/A-I santykis, mažos tankios MTL dalelės. Skirtingi apolipoproteino E (apoE) genotipai įtakoja cholesterolio ir trigliceridų kiekį bei KŠL riziką.

Cholesterolio padidėjimo ryšys su kardiovaskuline rizika gerai įrodytas įvairiais tyrimais. Nustatyta, kad plazmos bendrojo cholesterolio padidėjimas 10% koronarinės širdies ligos dažnį padidina 27%. DTL-cholesterolis yra atvirkščiai susijęs su koronarinės širdies ligos dažniu. Dislipidemija dažniau nustatoma susirgusiems ankstyvąja KŠL: net 75-78 procentais atvejų, kai tuo tarpu to paties amžiaus kontroliniams nesergantiems KŠL asmenims – 40-48 procentais atvejų. Neretai dislipidemija būna šeiminė.

Pagrindiniai įrodymai apie cholesterolio mažinimo reikšmę buvo gauti atlikus gausius randomizuotus klinikinius tyrimus. Šių tyrimų duomenimis  mažinant bendrojo ir MTL-cholesterolio kiekį ženkliai sumažėja koronarinių įvykių dažnis ir mirtingumas tiek pirminėje, tiek ir antrinėje prevencijoje. Beveik visi tyrimai buvo atlikti taikant  cholesterolio kiekį mažinančius vaistus statinus.

Keturiolikos didelių klinikinių tyrimų, publikuotų 1994-2003 metais, kuriuose cholesterolis buvo mažinamas statinais, metaanalizė parodė, plazmos bendrąjį cholesterolį sumažinus 10% koronarinės širdies ligos dažnis sumažėja 25% per penkeris metus, o MTL-cholesterolio sumažėjimas 1 mmol/l koronarinės širdies ligos riziką sumažina 23%, insulto – 19%, kardiovaskulinių ligų – 21%. Maždaug du trečdaliai kraujo cholesterolio randama MTL-cholesterolio frakcijoje, todėl daugelyje tyrimų būtent didesnės  MTL-cholesterolio koncentracijos ypač tampriai susijusios su KŠL dažnio padidėjimu.

Cholesterolio mažinimo strategijos aprašytos įvairuose tarptautiniuose giduose. JAV lipidų vertinimo ir gydymo rekomendacijos suaugusiems, suformuluotos Nacionalinės Cholesterolio Mokymo Programos ekspertų komiteto, buvo paskelbtos 1993 metais (NCEP ATPIII). Jos reguliariai papildomos ir atnaujinamos.  Pakopinė lipidų anomalijų priežiūros sistema  atsižvelgia į visapusišką individualią rizikos faktorių žalą, numato nemedikamentines priemones, dietinius apribojimus ir rekomenduoja medikamentus, kai MTL cholesterolio kiekis išlieka padidėjęs, nežiūrint dietos bei kitų gyvensenos rizikos veiksnių modifikavimo. Europoje vadovaujamės naujausiomis Europos kardiologų draugijos kardiovaskulinių ligų prevencijos rekomendacijomis, paskelbtomis 2003 metais ir atnaujintomis 2007 metais. Pagal jas lipidų normatyvai nesergantiems kardiovaskuline liga skiriasi nuo normatyvų jau sergantiems. 
 
 I. Nesergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis ar diabetu:

• bendrasis cholesterolis < 5 mmol/l
• MTL cholesterolis < 3 mmol/l
• DTL cholesterolis vyrams > 1,2 mmol/l; moterims > 1,4 mmol/l
• trigliceridai <1,7 mmol/l

 II. Sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis ar diabetu:

•  bendrasis cholesterolis  < 4,5 mmol/l
• MTL cholesterolis  < 2,5 mmol/l
• DTL cholesterolis vyrams > 1,2 mmol/l; moterims > 1,4 mmol/l
• trigliceridai   <1,7 mmol/l

Bendrojo cholesterolio padidėjimo lygiai: 

•  saikingai padidėjęs:  5 - 6,5 mmol/l
• ženkliai padidėjęs: 6,5 - 8 mmol/l 
•  kritiškai padidėjęs: > 8 mmol/l

MTL cholesterolio padidėjimo lygiai:

• saikingai padidėjęs:  3 - 4,1 mmol/l
• ženkliai padidėjęs:  4,1 - 6 mmol/l
• kritiškai padidėjęs: > 6 mmol/l

Trigliceridų padidėjimo lygiai:

• saikingai  padidėję:  1,7 – 4,5 mmol/l
• ženkliai padidėję:  4,5 - 11 mmol/l
• kritiškai padidėję: > 11 mmol/l  

Jeigu kraujo riebalų kiekis kritiškai padidėjęs, reikia atlikti papildomus tyrimus (kepenų, inkstų, skydliaukės ir kitus), be to, išaiškinti, ar tai ne šeiminė paveldima dislipidemijos forma. Kai trigliceridai viršija 4,5 mmol/l,  kartais būna neįmanoma  apskaičiuoti MTL cholesterolio pagal specialią Friedwald’o formulę:

MTL chol = bendrasis chol – DTL chol – 0,45 x trigliceridai
 
Trigliceridams viršijant 11 mmol/l,  padidėja ūminio kasos uždegimo pavojus. Tuomet dėl didelio kraujo riebumo laboratorija negali ištirti kitų kraujo biocheminių rodiklių.

Labai svarbu įvertinti lipidų santykines reikšmes. MTL ir DTL cholesterolio santykis neturėtų viršyti 3; bendrojo ir DTL cholesterolio – 5.  Kuo šie skaičiai didesni, tuo pavojingesnė dislipidemija. Kuo mažiau gerojo DTL cholesterolio, tuo didesni šie santykiai ir tuo didesnė rizika. 
 
Pagal tai, kas kraujyje vyrauja, skiriami trys dislipidemijų variantai:

• padidėjęs tik cholesterolis, trigliceridai normos ribose (hipercholesterolemija);
• padidėję trigliceridai, cholesterolis normos ribose (hipertrigliceridemija);
•  mišri forma, kai padidėję ir trigliceridai, ir cholesterolis
• Retai pasitaiko dar viena forma - izoliuotas DTL cholesterolio sumažėjimas;
• Sunkios šeiminės dislipidemijos tipas pagal sudėtingesnę Fredrickson’o  klasifikaciją nustatomas dideliuose laboratoriniuose centruose.
• Cukriniam dabetui, sutrikusiai gliukozės apykaitai, pilvinio tipo nutukimui būdingas trigliceridų padidėjimo ir DTL cholesterolio sumažėjimo derinys. Tai labai aterogeniška forma. Netgi pakankamai sumažinus MTL cholesterolį, šis metabolinis dislipidemijos tipas atspindi liekamąją riziką. 

GYDYMAS
Diagnozavus dislipidemiją, prieš skiriant gydymą pacientą būtina ištirti, nustatyti lydinčias ligas, atmesti antrines dislipidemijos priežastis. Visiems pacientams paskiriamos nemedikamentinės priemonės: lipidus mažinanti dieta, fizinio aktyvumo padidinimas, svorio mažinimas, rūkymo metimas, koreguojami kiti dislipidemiją lydintys rizikos veiksniai.
Pacientams su jau nustatyta bet kurios lokalizacijos kardiovaskuline liga ar jos rizikos ekvivalentu cukriniu diabetu vaistai skiriami iš karto, nelaukiant dietos rezultatų, net esant lengvo laipsnio dislipidemijai. Lipidus mažinantys vaistai skiriami iškart po persirgto miokardo infarkto ar atliktos koronarinių arterijų plėtimo procedūros, dar ligoniui gulint intensyvios slaugos skyriuje. Tokios taktikos tikslas – ne tik sumažinti lipidų kiekį, bet stabilizuoti aterosklerozinę plokštelę, neleisti jai vėl plyšti ir apsaugoti nuo ligos pasikartojimų.
 

Gydant asimptominius pacientus svarbu nustatyti bendrąją kardiovaskulinę riziką ir visus modifikuojamus rizikos veiksnius. Jei rizika nedidelė, patariama laikytis subalansuotos dietos, didinti fizinį aktyvumą ir mesti rūkyti – taip išlaikant mažą riziką ir ateityje. Pakartotinai rizika įvertinama po 5 metų. Jei sergant šeimine hipercholesterolemija bendras cholesterolis pakyla  > 8 mmol/l, o MTL cholesterolis  > 6 mmol/l – pacientas priskiriamas didelės rizikos grupei, o dislipidemija gydoma vaistais.
Jei bendroji asimptominio paciento rizika didelė, reikia pilnai ištirti kraujo lipidus bei pakeisti gyvenseną ir dietą. Jei to pasėkoje susinormina bendrasis ir MTL cholesterolis (atitinkamai iki 5 ir 3 mmol/l), ir sumažėja bendroji rizika, tai pacientai tiriami kartą per metus, nustatant, ar ir toliau jų rizika išlieka žema. Kardiovaskulinei rizikai išlikus padidintai, turi būti paskirtas lipidus mažinantis gydymas medikamentais.

Nuolat didelėje rizikoje esantiems žmonėms bendrą ir MTL cholesterolį siekiama sumažinti atitinkamai iki 4,5 ir 2,5 mmol/l. Labai didelės rizikos pacientams, ypač sergantiems koronarinės širdies ligos ir cukrinio diabeto deriniu MTL-cholesterolį rekomenduojama sumažinti iki 1,8 mmol/l.
Vaistai parenkami tik atlikus pilną lipidogramą ir įvertinus kepenų būklę pagal dislipidemijos variantą, sunkumą ir bendrąją paciento riziką.
Vartojant vaistus turi būti laikomasi paskirtos dietos, koreguojami kiti rizikos veiksniai. Apie pagrindinius dietos principus, lipidus mažinančius vaistus rašoma kituose knygelės skyriuose.
 

Dislipidemija (kraujo riebalų, arba lipidų apykaitos sutrikimas) – vienas svarbiausių aterosklerozės ir koronarinės širdies ligos rizikos veiksnių. Esant dislipidemijai, ypač žalingais tampa visi kiti rizikos veiksniai: hipertenzija, rūkymas, nutukimas, netgi amžius ir lytis. Sureguliavus lipidų kiekį kaujyje, sumažėja neigiama daugumos veiksnių įtaka, stabdomas aterosklerozės progresavimas.